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近日，北海康成制药有限公司（股票代码"1228.HK"）宣布，其与马萨诸塞州立大学医学院（UMass Chan Medical School）研究协议开发的新型第二代基因疗法的数据于洛杉矶举办的第26届ASGCT年会上以海报形式公布。

在题为：低剂量脑室内给药的二代AAV基因疗法在脊髓性肌肉萎缩症小鼠模型中实现了高效且无毒性的运动功能恢复（Low-dose intracerebroventricular delivery of a second-generation AAV gene therapy for spinal muscular atrophy achieves efficient and toxicity-free motor function rescue in mice）的研究中，研究团队报告了一种新型的第二代hSMN1-AAV基因疗法。

该疗法载体由内源性SMN1启动子和密码子优化后的人源SMN1基因组成。在脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的小鼠模型中，当通过侧脑室内（ICV）给药后，疾病小鼠的寿命和运动功能评估指标优于基准载体治疗的小鼠。基准载体的设计与目前世界上唯一获批的治疗SMA的基因疗法载体相同。此外，与基准疗法治疗的小鼠相比，二代基因疗法在中枢神经系统（CNS）尤其是运动神经元中的SMN蛋白表达水平更高，而在外周组织中的表达更低。

具体而言，研究团队通过侧脑室注射将两种使用不同衣壳蛋白的二代载体与基准载体进行了比较，剂量组分为高剂量（3.3×10E13 vg/kg）和低剂量（1.1×10E13vg/kg）组。这些剂量是此前报道的静脉注射（IV）研究中所使用剂量的十分之一。

在高剂量组，经过二代载体和基准载体治疗的小鼠小组在90天研究期结束时均达到100%的存活率；而在低剂量下，两个经过二代载体治疗的小组的存活率均高于基准载体治疗组。不论剂量如何，经过二代载体治疗的小鼠在翻正反射方面的改善速度更快。药物注射后第9天，其反应时间即达到与健康对照组相当的水平，而基准载体治疗的小鼠则为第11天。相比于基准载体治疗的小鼠，在高剂量组中，二代载体治疗的小鼠在90天后的滚轮跑步机实验中的表现显著优越，而且两个剂量组的二代载体治疗的小鼠在网格测试中改善速度也更快。

重要的是，与基准载体相比，二代载体在靶向组织特别是CNS中有较高的SMN蛋白表达，并同时在非靶向组织中有较低表达，更接近健康对照组小鼠组织内的蛋白表达水平。并且，在疾病易感细胞类型中也观察到了二代载体优越的基因表达，包括脊髓中的ChAT阳性运动神经元。

此外，由于有报道称AAV基因疗法与脊根神经节（DRG）毒性有某种关联，研究团队还评估了SMA小鼠脊根神经节中的基因表达情况。在二代基因疗法ICV高剂量组注射后的第90天，研究团队没有发现与高水平SMN蛋白表达相关的脊根神经节毒性的任何证据。在另一项研究中，研究团队对健康小鼠进行了超高剂量（1.1×10E14vg/kg）的ICV注射。与基准疗法相比，二代基因疗法在注射一年后仍保持了高水平的SMN蛋白表达，证明了该疗法的持久性疗效。并且，研究人员也未发现与长期高水平SMN表达相关的脊根神经节毒性的任何迹象，小鼠均拥有正常的双掌互握反应和脊根神经节形态。

是一家在中国领先并专注罕见疾病领域的全球化的生物制药公司，致力于创新疗法的研究、开发和商业化。公司于今日宣布，根据北海康成与马萨诸塞州立大学医学院（UMass Chan Medical School）研究协议开发的新型第二代基因疗法的数据于美国加利福尼亚州洛杉矶举办的第 26 届ASGCT年会上以海报形式公布。

马萨诸塞州立大学医学院微生物学及生理系统副教授、该研究的首席作者谢军博士表示：静脉输注基因疗法已成功用于治疗SMA 1型患儿，但治疗年长患者将面临挑战，因为他们需要更多的病毒载体或存在抗AAV抗体。我们的二代hSMN1-AAV载体通过直接递送至中枢神经系统将为更多SMA患者提供基因治疗的可能性。

北海康成副总裁、基因疗法研究负责人Jason West博士表示：在动物模型中使用CAN203进行低剂量的ICV输注产生了更具靶向性的SMN蛋白表达分布。这使其有可能成为一种更安全、更有效的基因疗法，并有潜力在直接输送到中枢神经的情况下用于各年龄段的SMA患者。我们很高兴将CAN203从概念验证非临床研究推进到IND授权研究的阶段。